挑戰
自從 1906 年「純淨食品藥物法案 (Pure Food and Drug Act) 」頒布以來，美國藥典 (USP，United States Pharmacopeia) 和國家處方 (NF，National Formulary) 一直是美國食品藥物管理局 (FDA，United States Food and Drug Administration) 的官方藥典。¹
USP 和 NF 要求檢測四種製藥用水，分別為超純水 (UPW)、注射用水 (WFI)、血液透析用水、純蒸氣水2。檢測這四種水時，要求檢測電導率、總有機碳 (TOC，Total Organic Carbon)、內毒素、微生物極限 (見圖 1)，目的是為了確保產品的可靠性、有效性、安全性。如果檢測結果達不到規則要求，就會產生各種後果，輕則被迫召回產品，重則危及病患的生命安全。因此企業高度重視和密切關注能夠幫助達標的分析方法。
圖 1：FDA/USP 要求的製藥用水檢測
圖 1 中的各種 USP 規則都給出了具體的接受限值。如果檢測結果符合限值，就能達標，但監管機構和產業組織更看重有助於企業深入了解生產流程的定量檢測，以及低於接受限值、但需要採取行動的資料限³。
解決方案
Sievers® M9 TOC 分析儀達到並超過 USP <1225> 規定的定量分析要求⁴，不僅可用於基本 TOC 限值的檢測，還能夠幫助企業深入了解生產工藝，並給出低於 USP <643> 接受限值、但需要採取行動的資料限。⁵
M9 分析儀在進行 USP <643> 達標所需的 TOC 定量檢測時，還能同時檢測階段 1 電導率，以滿足 USP <645> 要求。雖然電導率檢測是較基本的檢測，但背後的理論具有相當高的技術性，必須加以了解。有關電導率檢測的完整技術解釋，以及M9分析儀如何幫助使用者達到 USP <645> 要求，請參閱我們的白皮書「電導率、溫度依賴性、和 Sievers M9 分析儀 (Electrical Conductivity, Temperature Dependence, & Sievers M9 Analyzer)」。⁶
技術
總結上述白皮書：電導 G 是電阻 R 的倒數。電阻由歐姆定律定義為：
其中 R 是電阻，V 是施加電壓，I 是檢測電流。當電阻單位是歐姆 (Ω) 時，電導率 G 的單位是西門子 (S)。
在偵測電導率時，使用探針或讓水流穿過電導池，偵測已知電位差上的電流。電導率探針或電導池在已知電位差上使用兩個或更多已知尺寸的電極。直接偵測電流，然後計算電導。電導率是基於池常數的歸一化電導值，而池常數取決於池尺寸。
用手動檢測儀和探頭檢測電導率的原理，同 M9 分析儀檢測穿過電導池的樣品流電導率的原理一樣 (見圖 2)。從前人們用耗時的手動檢測儀和探頭來檢測電導率，現在用 M9 分析儀的電導池來檢測電導率，雖然兩者的技術原理相同，但後者實現了自動化檢測，能快速、高效、可靠地完成達標檢測。
圖 2：(A) 手動檢測儀和探頭，(B) M9 分析儀的電導池 USP <645> 和 M9 分析儀
M9 分析儀電導池的性能達到並超過 USP <645> 規定的所有的儀器規格和操作參數。 M9 分析儀透過同時檢測非溫度補償樣品電導率和溫度，來檢測階段 1 電導率。 M9 分析儀也提供美國藥典 (USP)、歐洲藥典 (EP)、中國藥典 (CP)、印度藥典 (IP) 的接受標準的清單。有關 M9 分析儀電導池的準確度、精確度、範圍、線性等規格，請參閱 表 1 及 圖 3。⁷
| 參數 | 規格 |
| 準確度 | +/- 0.005 μS/cm 或 1%，以較大者為準 |
| 精確度 | < 0.25% 相對標準偏差 |
| 範圍 | 0.01 – 2000 μS/cm |
表 1：M9 分析儀電導率規格
圖 3：M9 分析儀的電導率線性
USP <645> 也規定了電導率檢測的三個階段：階段 1、階段 2、階段 3。只有階段 1 可以在實驗室離線或生產流程在線的運作模式下完成。階段 1 也是最簡單的檢測，但它的合格/不合格標準最嚴格。
「階段 1 適用於線上檢測，也可以在適用容器中離線進行。」- USP <645>
對於離線的階段 1 電導率檢測，使用者只需檢測適用容器中的樣品溫度和原始電導率。 USP <645> 按溫度索引提供了合格/不合格標準清單。如果樣品未能通過階段1電導率檢測，則必須進行額外檢測 (即階段 2 和階段 3 檢測)，以確定過高的電導率是否出自內在因素，如大氣中的 CO₂，或外部離子。
在必要的程序步驟中，階段 2 電導率檢測更要求規範性。操作員必須劇烈攪拌樣品，同時使樣品的溫度保持在 25º +/- 1 ºC，直到電導率變化小於每 5 分鐘 0.1 μS/cm。等電導率讀數穩定後，檢測值不得大於 2.1 μS/cm，方能經階段 2 檢測。以手動檢測儀和探頭進行階段 2 電導率檢測的耗時為：每個樣品可花費長達 30 分鐘。⁸
對於製藥廠來說，最理想的情況是在階段 1 電導率檢測中達到 USP <645> 要求，這時所需的操作最簡單，檢測每個樣品的時間最短。實現自動化的 USP <645> 檢測後，就能節省大量時間，並提高資料的可靠性和安全性。
適用容器
除了考慮 M9 分析儀電導池的性能之外，還需考慮用於電導率檢測的適用容器。 USP <645> 特別提到了「適用容器 (Suitable Container)」一詞，但未具體說明什麼樣的容器是適用的。⁹
在容器中同時檢測階段 1 電導率和 TOC 時，要求容器對電導率或 TOC 沒有任何顯著影響。 M9 分析儀使用「電導率與 TOC 兩用樣品瓶 (DUCT，Dual Use Conductivity and TOC)」，能夠自動進行 USP <643> 和 <645> 的達標檢測¹⁰。 DUCT 樣品瓶是有專利技術的塗層玻璃樣品瓶，帶有專用瓶蓋，已被證明不僅適用於電導率和 TOC 檢測，而且優於目前業界使用的其它許多容器。¹¹
結果
FDA 和 USP 將 TOC 和電導率定為製藥用水品質保障的四個關鍵屬性中的兩個。但這兩種屬性參數的手動實驗室檢測需要耗時數小時之久。以手動檢測儀和探頭檢測階段2電導率所需的時間為每樣品最長 30 分鐘，且不包括 TOC 檢測。如此耗時的檢測過程包括：檢測樣本、記錄數據、等待審核和批准。當自動同時檢測階段 1 電導率和 TOC 時，以後就無需再檢測電導率，從而節省時間。
美國的跨國生技公司採用能夠同時偵測 TOC 和電導率的方案，以提高效率、簡化流程、並能將偵測結果匯出到實驗室資訊管理系統 (LIMS，Laboratory Information Management System)。¹
這家跨國生技公司用 M9 分析儀和單一 DUCT 樣品瓶來同時偵測階段 1 電導率和 TOC，5 年的投資報酬率 (ROI，Return On Investment) 達 400%，投資回收期僅7個月，專案的5年淨現值約為 40 萬美元。 ROI 最引人注目的地方是，儘管使用 DUCT 樣品瓶增加了些許耗材成本，但每個樣品檢測的時間和樣品數量都有所減少，總成本大大降低。
此例很好地說明了，使用者用 M9 實驗室型 TOC 分析儀同時檢測 TOC 和 USP 階段 1 電導率，能節省大量時間和資金，並提高生產製程品質。在此情況下，使用者就能將節省下來的資源用於他處，進而提高整體生產效率。¹²
本應用文獻只展示了以 M9 分析儀在實驗室離線模式下檢測階段1電導率。但實驗室環境並非唯一選項。依照 FDA「 過程分析技術 (PAT ， Process Analytical Technology)」指南的規定，用於檢測階段 1 電導率的 M9 分析儀也提供便攜式配置，可用於旁線 (at-line) 檢測；也提供線上 (on -line) 配置，可達到最佳工作效率。
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參考文獻
USP and FDA Working Together to Protect Public Health, 2017. Retrieved Jan 19, 2018, from http://www.usp.org/about/public-policy/usp-fda-roles
<1231> Water for Pharmaceutical Purposes, 2007. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/sites/default/files/pdf_test/reg_USP_1231_water_for_pharmaceutical_purposes.pdf
<1225> Validation of Compendial Procedures, 2007. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/sites/default/files/pdf_test/reg_USP_1225_validation_of_compendial_procedures.pdf.
Sievers M-Series Performance Specifications, 300 00290, 2015. Retrieved Jan 19, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=262.
<643> Total Organic Carbon, 2008. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/down-media?f_id=1404.
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<645> Water Conductivity, 2008. Retrieved Jan 23, 2018, from https://www.geinstruments.com/down-media?f_id=1405.
Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC, 300 00299, 2015. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=268.
Selecting the Best TOC Sample Vial for Your Application, 300 00331, 2016. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=277.
DUCT Vial Performance and Stability, 300 00297, 2015. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=266.
Improved efficiency and lower costs using simultaneous testing for TOC and conductivity, 300 00326, 2018. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=42078.
