對歐盟 GMP 附錄 1 進行的修訂反映了與無菌產品生產有關的不斷變化的製藥領域的新見解和期望。它闡明了製藥公司如何利用創新工具 (例如：即時監測和快速方法) 來加強對流程的理解，以便更好地識別風險並確保患者的用藥安全。對附錄進行修訂以反映監管和製造環境發生的變化以及根據品質風險管理 (QRM，Quality Risk Management) 原則對製程、設備、設施和生產活動進行更好管理的需要。新指南考慮了技術進步，涵蓋無塵室、設備和公用工程設計以及新的快速微生物檢測方法 (RMMs，Rapid Microbiological Methods) 的部署。
雖然 QRM 概念在製藥業並不新，但 附錄 1 介紹了 QRM 在無菌產品生產中的積極應用，以避免在最終產品中造成微生物、顆粒和細菌內毒素/熱原污染。附錄 1 為「所有無菌產品生產設施、設備、系統和程序的設計和控制」提供了一般指南，並透過污染控制策略 (CCS，Contamination Control Strategy) 來評估為確保產品品質和安全而採取的所有控制和監測措施的有效性。根據附錄 1，污染控制「包括一系列相互關聯的事件和措施。」「通常對其進行單獨評估、控制和監測，但其綜合有效性應該一起考慮。 」
過程監測創新技術
為了實現更快、更便捷的製程監測和污染控制，製藥企業尋求能夠提供全面資訊以支援關鍵放行檢測的儀器和工具，包括對評估點進行微生物和化學監測，以對風險進行管理並允許進行主動決策。在考慮細菌內毒素、微生物極限、總有機碳 TOC 和電導率檢測時，製藥公司需要採用製程分析技術 (PAT) 和監測工具，以共同完成以下工作：
- 對數據進行追蹤並形成趨勢
- 實現即時決策
- 優化正常運作時間
- 減少不合格結果 (OOS) 的調查
- 保持品質高標準
使用 PAT 儀器能夠使製藥公司利用創新技術來加強對製程的理解，改善製程控制並抑制各種類型的風險。需要抑制的風險包括與下列相關的風險：時間、業務、過程、患者
附錄 1 – 在污染控制策略中需要考慮哪些關鍵領域？
根據附錄 1，「CCS 的開發需要詳細的技術和工藝知識」，並且「應考慮污染控制的各個方面，同時進行連續和定期的審查，從而根據審查結果對製藥質量系統進行適當更新。」指南列出了 CCS 要考慮的各種要素。關鍵領域包括：
■ 人員 ■ 設施
■ 公用工程 ■ 設備
■ 流程 ■ 材料
上述列出的關鍵領域並不詳盡，但包括關鍵污染源，並強調哪些領域有機會引入技術以實現更便捷的製程控制。在實際運作中，各要素並不是以孤立的方式運作，這意味著這些要素之間經常有重疊，而過程控製作為其中的連結。
每一個 CCS 都從品質文化開始
在設計和實施污染控制策略時，一切都始於品質文化。 CCS 直接影響病人的安全，因此附錄1鼓勵使用創新技術來監控生產流程。這可能包括細菌內毒素、微生物限量、TOC 和電導率檢測用 PAT 儀器。透過強大的 CCS 和監測工具，製藥公司可以降低調查不合格結果 (OOS) 的風險，從而降低成本和不必要的資源使用。專注於品質，將製程控制放在首位，以確保達到產品標準，迅速發現和解決任何偏差，並確保患者獲得安全有效的藥物。
微生物限量、細菌內毒素、TOC和電導率快速檢測
如何實現更快、更方便的製程監測？ 以下是四種能夠節省時間、確保合規性和降低風險的技術：
1. 快速微生物檢測方法 (RMM)
傳統微生物檢測方法，如微生物極限和無菌檢測需要數天甚至數週才能獲得結果。這些檢測不僅會延遲生產，而且還不能提供即時資訊，從而無法做出當前決策。為了加快這些檢測的速度，製藥公司應考慮實施 RMM，以獲得可操作性的結果，並用於監測整個設施和生產過程。附錄 1 指出：「製藥企業應考慮採用適當的替代監測系統，例如：快速微生物檢測方法，以加快檢測微生物污染問題並降低產品風險。」
採用創新技術來加強對過程的理解
應考慮使用快速/替代方法和連續監測系統，以保護產品免受細菌內毒素/熱原、顆粒和微生物污染等潛在外來污染源的影響。
特別是，製藥公司應考慮 RMM，其中微生物檢測結果可以與平板計數相關聯，否則所獲得的資訊或數據可能不具有可操作性。例如：與傳統方法相比，用於微生物檢測的高通量流式細胞儀可以提供快速微生物檢測結果 —— 如 Sievers® Soleil 快速微生物檢測儀，並且還可以將其與平板計數相關聯。這允許使用者對可能與 CCS 許多要素相關的資料做出可操作性決策，例如設施、環境監測 (EM，environmental monitoring)、人員、水系統、設備、清潔驗證、最終產品、材料等。 RMM 有助於實現材料或包裝在生產過程中更快的周轉時間，從而可以更快地將這些材料和包裝放行到生產過程中。
相反，當採用自動螢光裝置或另一種方法進行測量時，資訊可能不會與平板計數關聯，這限制了檢測方法的價值以及進行可操作性決策的能力。當 RMM 關聯到平板計數時，在 CCS 中採用這些方法將被簡化，替代方法的驗證將增強採用 PAT 的信心，以最大程度地縮短獲得檢測結果的時間並提高正常運行時間。
2. 細菌內毒素旁線評估
與微生物限度檢測類似，細菌內毒素污染在任何製藥公司都存在高風險，應盡可能對其密切監測。然而，近 40 年來，細菌內毒素污染藥典檢測並沒有太大創新，而傳統方法又容易出錯。現在，隨著向心微流體技術的進步，能快速、簡單地設定細菌內毒素檢測試驗，與傳統方法相比，能快速提供檢測結果。因此，在 附錄 1 中討論的許多領域中 (人員、設施、公用工程、設備、清潔驗證、製程、材料等)，微生物污染檢測得以加快，同時風險也降低。
目前，新技術比以往任何時候都更被廣泛接受，用於取代傳統方法，尤其是當新技術提供更快、更易於操作的藥典檢測時。細菌內毒素檢測和向心微流體技術就屬於這種情況，可以提供更快速、更簡單的合規性檢測。熟悉傳統細菌內毒素檢測方法的人都很清楚 96 孔板和凝膠法測定是多麼耗時。這些方法還需要由訓練有素的分析人員來完成，並且容易出錯，即使非常合格的技術人員也是如此。
旁線細菌內毒素檢測對於清潔驗證、製程監測或即時檢測非常有價值，但是對於這些應用，必須擁有易於使用且對分析人員而言培訓要求最低的檢測系統。透過使用微流體技術的 Sievers® Eclipse 細菌內毒素檢測儀，在進行藥典分析時，分析人員技能要求被降低，設定時間減少，但獲得檢測結果的時間被加快。製藥公司可以使高技能分析人員從事分析優化工作或從事可以提供更大價值的其它分析工作。透過使用創新向心微流體技術來簡化細菌內毒素檢測，檢測可作為 CCS 的一部分輕鬆進行。 Sievers® Eclipse 提供了細菌內毒素藥典檢測方法，不需要訓練有素的微生物學專業分析人員，並大幅減少所需的移液步驟，從而使製藥企業更快、更便捷地獲得檢測結果。
微流體技術也有助於實現永續發展目標。與傳統 96 孔板和凝膠法檢測相比，在 Sievers® Eclipse 中使用向心微流體，鱟試劑的使用減少了 90%。當製藥公司尋求技術為其 CCS 和永續發展目標提供支援時，應考慮採用向心微流體技術，以更快、更便捷地進行細菌內毒素檢測，從而節省資源。
3. 水系統即時放行偵測 (RTRT) 和連續監測
附錄 1 指出，注射用水 (WFI) 系統「應包括連續監測系統，如 TOC 和電導率，因為與離散取樣相比，這些系統可以更好地反映整體系統性能。」最終，連續監測將為水系統可能受到的潛在污染程度提供更好的衡量標準。實施諸如 TOC 和電導率即時檢測、採用微流體技術來旁線評估細菌內毒素或採用快速微生物檢測方法來進行微生物限度檢測成為在水進入上游生產過程前對污染進行檢測的關鍵。這些檢測方法最終會降低獲得結果的時間，並優化整體的正常生產運行時間。
Sievers 團隊為 Sievers® M500 分析儀和即時放行檢測驗證提供支持，使製藥企業在其工廠中成功實施 RTRT。當在工廠中採用任何新儀器時，都需要進行驗證。對於採用流程分析技術來實施 RTRT，流程驗證是關鍵。從傳統的實驗室為基礎的檢測過渡到線上放行檢測，會存在固有風險，這些風險包括採用單一儀器來監測整個設施或整個水系統。額外的檢測包括進行風險評估，以評估哪些使用點可能對製程和產品最為重要。一旦確定後，製藥公司就必須了解其如何影響這些使用點的清潔度。以上為製程驗證步驟的單一範例，還有更多與整個流程驗證相關的範例。在 Sievers 分析儀團隊的驗證支援下，製藥公司會對其採用合規的即時檢測或監測策略來增強其污染控制綜合措施充滿信心。
4. 清潔驗證連續監測
對清潔驗證樣品進行連續檢測，以確保在生產過程中使用的設備沒有殘留污染。 TOC 和電導率能夠全面反映產品攜帶的化學污染情況，但是製藥公司仍經常在實驗室分析清潔驗證樣品，從而對設備放行造成延誤。對於 TOC 和電導率實驗室分析，在隔離樣本時也有可能引入人為誤差。
採用 Sievers® M9 分析儀進行線上 TOC 和電導率檢測以進行清潔驗證，可獲得與設備清潔度相關的即時結果，使製藥公司能夠放心地將設備投入生產，優化正常運行時間，消除由於 QC 工作流程而導致的延遲，並最終減少與隔離樣品有關的任何人為誤差。由於製藥公司能夠即時進行趨勢分析和控制，並即時對結果做出決策，這加強了製藥公司的污染控制策略。
細菌內毒素和微生物限度檢測是降低清潔驗證程序風險的重要組成部分，因為即使在清潔或消毒後，在設備上仍可能存在革蘭氏陰性細菌。然而，這些傳統的檢測方法需要更簡單、更快速，才能用於清潔驗證的旁線或製程監測工具。現在，透過採用向心微流體方法的 Sievers 細菌內毒素檢測儀和快速微生物檢測方法的微生物限度檢測，製藥公司能夠使用易於使用並更快產生結果的儀器來降低與設備污染相關的風險。透過搭配使用 Sievers TOC 和電導率分析儀進行線上清潔驗證，製藥公司可以全面了解清潔過程，並能夠快速做出決策以最大程度地提高設備的正常運行時間和生產能力。
結論
透過細菌內毒素、微生物極限、TOC 和電導率檢測來開發污染控制策略可實現連續監測，以優化正常運作時間並在此過程中及早識別污染。對這些參數進行檢測的創新技術與附錄1中的指南保持一致，能夠使製藥公司更好地理解和控制過程，並最大程度地降低污染風險。用於連續監測和快速監測的 Sievers 分析儀能使製藥公司更簡單、更快地實現其 CCS 目標，最終更快地檢測出污染，並透過藥品生產流程品質管理系統更便捷地維持病患安全的最高標準。
原文英文版刊登於《American Pharmaceutical Review》2023 INTERPHEX特刊，本文有所修改。
