簡介
藥品生產商需要用包裝系統將他們生產的藥品包裝後投放市場。包裝系統通常含有塑膠和塑膠組件，塑膠組件包括靜脈輸液袋、泡罩包裝袋、塑膠瓶、預填充注射器等等。
包裝系統使用的塑膠不僅含有聚合物，還含有抗氧化劑、穩定劑、潤滑劑、塑化劑、著色劑等多種添加劑。當藥品直接接觸到塑膠包裝系統及其組件時，藥品和塑膠之間就會互相影響。為了確保藥品的完整性、有效性、以及對患者的安全性，美國藥典 (USP) 頒布了有關應用於藥品的塑膠包裝系統及其組件的監管要求。
USP <661> 總章頒佈於 2016 年 5 月，對各種塑膠材料和完整包裝系統的穩定性進行了表徵¹。總章於 2017 年 5 月 1 日經過修訂²，更改了以下兩點。第一，允許為期三年的實施期，總章的最終生效日期為 2020 年 5 月 1 日²。第二，取締了先前核准的市場上「特許的老式」包裝系統。無論是現在還是將來，市場上所有的製藥商都在監管範圍之中。
USP <661>
USP <661> 闡述了塑膠包裝系統及其結構材料。 USP <661> 分為以下兩章：USP <661.1> 結構材料³ 和 USP <661.1> 藥用塑膠包裝系統⁴。本文著重介紹 USP <661.1>，說明規則所要求的材料與方法。
USP <661.1> 規定了一系列測試來表徵和篩選塑膠材料，以確保其適用性。所描述的特徵包括材料的特性、生物反應性、一般物理化學性質、可萃取物和可浸出物的成分測試³。在物理化學測試中，總有機碳 (TOC，Total Organic Carbon) 分析是必不可少的藥典測試之一。對所使用的 TOC 儀器和方法的要求如下³：
…… 用於進行 TOC 分析的方法必須有 0.2 mg/L (ppm) 的檢測極限，以及 0.2 至 20 mg/L 的線性動態範圍…
此外，USP <661.1> 也規定了 TOC 測試的材料篩選接受標準³（見表 1）。
組別 | 塑料 | TOC 規格 |
1 | 聚乙烯、環烯烴、聚丙烯 | ≤ 5 mg/L |
| 2 | PET 和 PETG | ≤ 5 mg/L |
3 | 增塑聚氯乙烯 | ≤ 5 mg/L |
表 1：USP <661.1> TOC 接受標準
表 1 列出了 USP <661.1> 規定的各組塑膠材料的萃取和測試方法。此方法代表了最壞情況下的可控研究，以判斷可萃取物變成潛在可浸出物的程度。
USP <661.1> 測試方法
第 1 組：聚乙烯、環烯烴、聚丙烯³：
將 25 g 的測試材料倒入帶有毛玻璃瓶頸的硼矽酸鹽玻璃燒瓶中。加入 500 mL 純水 (PW)，在回流條件下保持煮沸 5 小時。讓溶液冷卻，然後用燒結玻璃過濾器過濾萃取液。將濾液收集在 500 mL 容量瓶中，並用純水稀釋至刻度。應在 4 小時內使用稀釋液。
第 2 組：聚對苯二甲酸乙二醇酯 (PET) 及聚對苯二甲酸乙二醇酯 G (PETG)³：
將 10 g 的測試材料倒入帶有毛玻璃瓶頸的硼矽酸鹽玻璃燒瓶中。加入 200 mL 純水，加熱至 50 °C，保持溫度 5 小時。讓溶液冷卻，將溶液倒入 200 mL 容量瓶中，用純淨水稀釋至刻度。應在 4 小時內使用稀釋液。
第 3 組：增塑聚氯乙烯 (PVC)³：
將 25 g 的測試材料倒入硼矽酸鹽玻璃燒瓶中。加入 500 mL 純水，用鋁箔或硼矽酸鹽燒杯蓋住瓶口，在高壓鍋中加熱至 121 ± 2°C，保持溫度 20 分鐘。讓溶液冷卻，使固體沉澱。將溶液倒入 500 mL 容量瓶中，用純水稀釋至刻度。
結果
對 USP <661.1> 中規定的各塑膠類別標樣的測試，證明了 Sievers® M9 TOC 分析儀適用於 USP <661.1> 結構材料篩選。在測試中採用了 USP <661.1> 規定的測試方法，並且準備和分析了各組的空白。表 2 和 圖 1 顯示了所測試塑膠的扣除空白後的 TOC 結果。
材料 | TOC (ppm) | RSD (%) |
| 環烯烴 | 0.097 | 5.83 |
聚乙烯 | 0.886 | 1.48 |
| 聚丙烯 | 0.895 | 0.24 |
PETG | 1.147 | 0.23 |
| PET | 2.267 | 0.91 |
PVC | 4.036 | 0.12 |
表 2：USP <661.1> TOC 實驗室測試結果
圖 1：USP <661.1> TOC 實驗室測試結果
討論
USP <661.1> 中規定的 TOC 分析儀和方法標準必須具有 0.2 mg/L (ppm) 的檢測極限和 0.2 至 20 mg/L (ppm) 的線性動態範圍³。 Sievers M9 TOC 分析儀的檢測極限為 0.03 μg/mL (ppb)，線性範圍為 0.03 μg/mL (ppb) 至 50 mg/L (ppm)。 Sievers M9 符合甚至超過 USP <661.1> 的要求，完全適用於 USP <661.1> 要求的塑膠中 TOC 的藥典篩選。
USP <661.1> 篩選結果表明，即便是控制的標準塑料，也含有多種可浸出物和可提取物，測量出的具體含量取決於塑料種類。結果顯示了透過穩固可靠的材料篩選和測試來正確選擇包裝材料的重要性。
結論
Sievers M9 TOC 分析儀適用於 USP <661.1> 規定的塑膠包裝結構材料測試。此外，Sievers 還透過特有的標樣和文件來提供額外的 USP <661.1> 應用程式支援。 Sievers 提供以下認證的參考資料 (取得 ISO 17034 和 ISO/IEC 17025 認證)，以支援 Sievers M9 分析儀在 USP <661.1> 規則達標中的應用¹：
- 準確度/精確度標準品，8 ppm (STD 77013)
- 準確度/精確度標準品組，5 ppm (STD 99011)
- USP <661> 線性標準品組 (STD 99012)
Sievers 也依照使用者要求提供線性任務和電子表格以供參考。
上述標樣和 Sievers 的調查性事件分析報告 (FAR，Failure Analysis Report) 一起，提供了事件的可追溯性，加快了對「檢驗結果偏差 (Out of Specification)」的調查。本文用數據證明，Sievers M9 TOC 分析儀可以用來測量 USP <661.1> 規定的塑膠中的各種濃度的 TOC。有了可追溯性標樣和事件分析報告，Sievers 能夠為 USP <661.1> 合規性提供全面的應用支援。
參考文獻
USP <661> Compliance for TOC Analysis, 300 00347, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from https://geinstruments.com/downmedia?f_id=39418.
<661> Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisio ns/661_rb_notice.pdf.
<661.1> Plastic Materials of Construction Revision Bulletin, Postponement, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisio ns/661.1_rb_notice.pdf.
<661.2> Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisio ns/661.2_rb_notice.pdf.
