| 研究目的
本研究的目的是證明使用配置了電導率選項的 Sievers M9 總有機碳 (TOC) 分析儀和使用台式儀表和探頭來測量 USP <645> 規格樣品水第 1 階段電導率這兩種方法同樣有效，並幫助用戶從使用台式儀表和探頭轉換為使用配置電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀。
| 研究範圍
製藥用水的電導率是指樣品水在已知電勢差上傳導因離子運動而形成電流的能力值。電導率的計算方法是用電流強度除以電場強度。可以用離線的台式儀表和探頭或者在線的電導率傳感器來測量電導率 [1]。隨著溫度和 pH 值變化，水分子自然離解成離子，從而使樣品水俱有可計算的電導率。外來離子也會影響樣品水的電導率，並對樣品水的化學純度以及樣品水在製藥應用中的適用性產生較大影響。
因此，國際通用的藥典都有關於測量製藥用水電導率的專論，給出了水的純度和適用性的接受標準。 USP <645> 還對測量電導率的儀器規定了具體要求，並規定了具有
不同接受標準的三個測量階段，以幫助用戶進行在線或離線測量。第 1 階段測量的接受標準最嚴格，但此階段最容易實施。第 2 和第 3 階段測量則要求實驗室人員進行離線的、耗時的實驗台操作。對於製藥商而言，最想進行的測量是離線或在線的第 1 階段測量。根據 USP <645>，如果要進行離線測量，測量就必須在合適的容器中進行。
離線測量電導率所使用的合適容器的製造材料，不可以在與樣品接觸時浸出離子。傳統的硼矽酸鹽玻璃瓶會在樣品水中浸出鈉離子和其它離子，因此不適用於測量製藥用水。 Sievers 電導率和 TOC 雙用途瓶 (DUCT， Dual Use Conductivity and TOC) 的瓶體、瓶蓋、墊片的測試表明，即使用 DUCT 瓶保存樣品長達 5 天，也不會對樣品的TOC 和電導率產生明顯的貢獻。 [2][3]
目前許多製藥商在測量製藥用水的電導率時使用台式儀表和探頭離線進行第 1 或第 2 階段測量。這種測量方法有幾個無法避免的缺點，比如數據不安全、樣品的安全性不足、樣品暴露於空氣中、資源的使用效率低等。測量製藥用水電導率的先進方法應當是進行自動化的第 1 階段電導率測量，而存放和傳輸數據的電子安全數據庫應完全符合 21 CFR Part 11 法規和最新的數據完整性法規。配置了電導率選項的 Sievers M9TOC 分析儀就為用戶達提供了這種理想的第 1 階段電導率測量方法。
以下路線圖顯示如何從使用台式儀表和探頭來離線測量第 1 階段電導率，轉換為使用配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀來自動測量第 1 階段電導率。
| 材料
- 配置了電導率選項的 Sievers M9 便攜式 TOC 分析儀 (SN＃0043)
- 配置了 InLab 741 ISM 電導率探頭的梅特勒-托利 多 SevenCompact 儀 (Mettler Toledo SevenCompactMeter)
- 一盒 Sievers DUCT 電導率和 TOC 雙用途樣品瓶 (HMI 77500-01)
- 兩套 Sievers 100 μS/cm KCl 電導率校準標樣 (STD 74470-01) (如果適用)
- 一瓶 500 毫升 Ricca 100 μS/cm KCl 標樣，25°C，(CAT＃5887-16)
- 10 毫升和 1000 微升移液器和吸頭
| 分析步驟
1. 通過 DataPro2 (請見下圖) 中的「樣品電導率校準 (Sample Conductivity Calibration)」系統任務，或者用 M9 的觸摸屏，用 100 μS/cm 標樣組 (STD 74470-01) 來校準 M9 分析儀，確保校準正確。
2. 用 100 μS/cm 標樣組 (STD 74470-01) 來校準梅特勒-托利多 SevenCompact 儀和 InLab 741 ISM 電導率探頭，確保校準正確。請務必選用正確的電導率校準值。對於梅特勒-托利多 SevenCompact 儀，請選擇以下校準標樣路徑：菜單 (Menu) / 校準 (Calibration )，設置 (Settings) / 校準標樣 (Calibration Standard) / 定制標樣 (Customized Standard)。輸入 100 μS/cm KCl 標樣，25°C。
3. 為了最大程度上減少樣品在傳送過程中或轉移到二級容器過程中被空氣中的二氧化碳所污染，所有標樣都應直接製備在 DUCT 樣品瓶中 [2]。請採用正確的樣品製備技術，用 100 μS/cm KCl 儲備溶液分別備製 30 毫升 DUCT 瓶裝的100、75、50、25、12.5、10、5、2.5、1.25、1 μS/cm 濃度的標樣 [3]。最佳做法是按從高濃度到低濃度的順序來製備標樣，這樣就可以在製備和分析各種敏感的低濃度標樣之間花費最短的時間。所需要的稀釋體積，請參考 表 1。
4. 低濃度電導率標樣非常敏感 [5]，因此必須先運行最低電導率標樣，最後運行最高電導率標樣，方法條件如 圖 1 所示。 M9 分析儀報告原始電導率、溫度、溫度補償電導率。 USP <645> 指出，對未知水樣的所有階段 1 的電導率測試是非溫度補償的。在進行校準、確認、比較研究時，應使用已知化合物的純標樣。例如：上述校準標樣在 25°C 時為 100 μS/cm KCl。為了正確地將測量值與此標準值進行比較，必須將電導率測量值補償回參考溫度 25°C 時的標準值。同樣，由於是在兩個電導率測量平台上測量這些純淨的已知標樣，因此必須進行溫度補償以確保進行正確的比較。
| 預期 電導率 (μS/cm) | KCl 溶液體積 (毫升) | 超純水 體積 (毫升) | 總 DUCT 體積 (毫升) |
| 100 | 30.000 | 0.000 | 30 |
| 75 | 22.500 | 7.500 | 30 |
| 50 | 15.000 | 15.000 | 30 |
| 25 | 7.500 | 22.500 | 30 |
| 12.5 | 3.750 | 26.250 | 30 |
| 10 | 3.000 | 27.000 | 30 |
| 5 | 1.500 | 28.500 | 30 |
| 2.5 | 0.750 | 29.250 | 30 |
| 1.25 | 0.375 | 29.625 | 30 |
| 1.00 | 0.300 | 29.700 | 30 |
表1. 稀釋 100 μS/cm KCl 標樣並裝入 DUCT 樣品瓶所需要的體積
圖1. 用於測量電導率樣品的配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 的方法條件
5. 採用正確的取樣技術，用 100 μS/cm KCl 儲備溶液分別備製 DUCT 瓶裝的 100、75、50、25、12.5、10、5、2.5、1.25、1.00 μS/cm 濃度的標樣，用於台式儀表和探頭測量。低濃度標樣非常敏感，因此必須最先在儀表和探頭上運行最低電導率標樣，最後運行最高電導率標樣，方法條件如 圖 1 所示。確保將探頭完全浸入 DUCT 瓶中。樣品水在轉移時可能會灑出來，因此建議將樣品瓶放在二次容器 (即防灑容器) 中，以便在操作過程中用二次容器接住灑出來的水。
6. 對於梅特勒-托利多 SevenCompact 儀表，確保選擇 25°C 作為參考溫度，並對測量值進行溫度補償。在儀表和 M9 上選擇準確的補償曲線和參考溫度，這一點非常重要。 KCl 在低濃度時有非線性溫度校正曲線，因此建議在儀表上選擇非線性補償曲線。測量時請將探頭放入樣品中，然後按「讀取 (Read)」鍵。待測量穩定後，儀表會提示「保存 (Save)」或「退出 (Exit)」。所有樣品的測量數據都會記錄在儀表上，然後導出用於分析。
| 結果和討論
圖 2 是配置了 InLab 741 ISM 電導率探頭的梅特勒-托利多儀測量的電導率數據，包括實測響應和預期響應的數據對比。響應值連成直線，可以看到R2 值和斜率，便於進行方法比較。圖 2 中的數據顯示，配置了 InLab 741 ISM 電導率探頭的梅特勒-托利多儀的電導率線性非常適用於測量製藥用水的第 1 階段電導率。
圖 2. 配置了 InLab 電導率探頭的梅特勒-托利多 SevenCompact
儀的實測數據和預期電導率響應數據對比
圖 3 是 Sievers M9 TOC 分析儀測量的電導率數據，包括實測響應和預期響應的數據對比。響應值也連成直線，可以看到 R2 值和斜率，便於進行方法比較。圖 3 中的數據顯示，Sievers M9 TOC 分析儀的電導率線性也適用於測量製藥用水的第 1 階段電導率。
圖 3. 配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀的實測數據和
預期電導率響應數據對比
表 2 是配置了 InLab 741 ISM 電導率探頭的梅特勒-托利多儀和配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀的線性方法對比數據。這兩種不同設備的實測響應數據顯示，Sievers M9 的 R2 和斜率響應均略優於配置了 InLab 741 ISM 電導率探頭的梅特勒-托利多儀的 R2 和斜率響應。本研究中的數據不僅確認了這兩種設備方法都可以有效地測量電導率，更進一步證明了配置電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀更具優勢。
| 儀表和探頭 | M9 分析儀 | 理想值 | |
| 斜率 | 1.06125 | 1.01545 | 1.00000 |
| R² | 0.99997 | 0.99998 | 1.00000 |
表 2. 分別用配置了 InLab 741 ISM 電導率探頭的梅特勒-托利多
儀和配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀測量電導率，
結果數據直線擬合的斜率和 R²
用這兩種設備方法的結果差異，部分歸因於樣品與週圍空氣能否有效隔離。當使用 Sievers M9 TOC 分析儀時，電導率和 TOC 標樣都裝在 DUCT 樣品瓶裡進行分析，從而有效地隔離了空氣。而當使用梅特勒-托利多儀和探頭時，需在測量過程中打開樣品瓶的蓋子以便插入探頭。打開瓶蓋後，空氣中的二氧化碳就會污染樣品。
在測量電導率時，Sievers M9 分析儀比傳統的台式儀表和探頭有更好的線性、斜率響應、樣品處理。除此之外，Sievers M9 分析儀還有其它優勢。台式儀表和探頭測量的數據通常以 .txt 或 .csv 格式存放在儀表上。這都不是安全的數據格式，容易被審計機構審查。而 Sievers M9 分析儀採用安全的數據文件格式，數據不會受到機構審查。此外，在使用台式儀表和探頭時，通常需要用 USB 設備來從儀表向電腦傳送數據，而使用 USB 來傳送數據時，容易被審計機構審查數據完整性。 M9 分析儀的數據可以通過以太網自動導出到 LIMS 系統、SCADA 系統、或其它數據管理平台。
最後，台式儀表和探頭需要專門的操作人員來備製和運行樣品，費時費力。由於對溫度、攪拌、測量穩定性的要求，每份樣品的第 2 階段電導率測量時間需長達 30 分鐘。而將自動進樣器和配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀一起使用時，就可以實現自動化的樣品分析和數據採集。考慮到 Sievers M9 TOC 分析儀的上述諸多優點，及其卓越的分析結果，那麼制藥商放棄使用傳統的台式儀表和探頭，轉而使用配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀來自動測量電導率，就成為非常明智的選擇。兩種設備方法的優缺點比較，請見 表 3。
| 當前狀態 (台式儀表和探頭) | 未來狀態 (配置電導率選項的M9) | 說明 | |
| 應用適用性 | V | V | 兩種設備方法都適用於測量製藥用水的電導率。 |
| 樣品完整性 | X | V | Sievers DUCT 樣品瓶可以有效隔離樣品和空氣污染。 |
| 數據完整性 | X | V | Sievers M9 分析儀對所有的數據庫文件加密，無需用 USB 來傳送數據。 |
| 自動化 | X | V | Sievers DataPro2 軟件實現儀器驗證和樣品數據採集的自動化。 |
表 3. 用台式儀表和探頭以及用配置了電導率選項 Sievers M9 TOC 分析儀
來測量電導率時的比較，顯示了傳統方法和未來自動方法之間的差別
| 結論
改變現行的分析方法通常是複雜的過程，而從傳統的台式分析轉換為自動分析可能更加複雜。本研究旨在說明如何從使用台式儀表和探頭轉換為使用配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀來測量電導率。本研究證明了台式設備和自動設備在 測量 USP <645> 第 1 階段電導率時具有同等分析性能，從而證明了從台式分析轉換為自動分析的可行性。本研究還顯示，用戶可以相對容易地完成這一轉換。最後如 表 3 所示， 當使用 Sievers M9 分析儀代替台式儀表和探頭來測量電導率時，可以有諸多優點，例如數據完整性、樣品完整性、自動化運行等，這就使得從台式分析到自動分析的轉換對尋求精益工藝流程的製藥商極具吸引力。
參考文獻
