本文提供有關如何用配置了電導率選項的 Sievers M9 TOC 分析儀同時測量製藥用水的 TOC 和電導率的最佳操作指導。
| 取樣
用配置了電導率選項的 M9 分析儀來有效測量製藥用水的關鍵之處包括：
- 採用正確的取樣技術
- 使用電導率和 TOC 雙用（DUCT， Dual Use Conductivity and TOC）樣品瓶
根據 USP<645> 的規定，「第1階段電導率可以在合適容器中進行離線測量」。 [1] 用於同步測試的合適容器是指在與樣品接觸時不影響樣品的 TOC 或電導率的容器。測試表明，在採用正確取樣技術的前提下，Sievers DUCT 瓶體、瓶蓋、墊片，在長達 5 天內，不會對樣品的 TOC 和電導率造成明顯的貢獻。 [2][3]
Sievers DUCT 樣品瓶的清潔度極佳，認證的 TOC 低於 10 ppb，因而在使用之前無需漂洗。取樣的最佳操作包括：
- 使用之前請勿沖洗 DUCT 樣品瓶。
- 為避免污染，請勿用手觸摸 DUCT 樣品瓶和瓶蓋的內部，請勿觸摸樣品瓶的墊片。
- 一次加滿 DUCT 樣品瓶，瓶頂不留空間，以免樣品產生湍流。
- 取樣之後，立即蓋上瓶蓋。
- 請勿重複使用 DUCT 樣品瓶來製備樣品。
| 使用設備的方法條件
用 M9 分析儀來分析製藥用水時，應當多次重複測量樣品，以獲得良好的統計穩健性和測量穩定性。用 M9 分析儀來測量 TOC 和電導率時，重複測量次數最好不少於 4 次，應捨棄其中的 1 次測量。測量第 1 階段電導率時所用的是原始電導率和溫度，因此無需選擇補償算法。 M9 分析儀給出原始電導率、溫度、溫度補償值。對於製藥用水，應報告原始電導率和溫度。應根據「USP<645> 第 1 階段 – 溫度和電導率要求」一章中的 表 1 來確定接受標準。根據實測溫度，相應的電導率值為製藥用水的電導率限值。 [1]
圖 1：方法條件
將測量低於 500 ppb TOC 的製藥用水所需要的酸劑和氧化劑的流量分別設定為 1.0 微升/分鐘（酸劑）和 0.0 微升/分鐘（氧化劑）。此流量能夠確保紫外反應器中的碳被完全氧化，同時又能避免樣品過度氧化。
另一種方法是使用可選的無機碳去除器（ICR， Inorganic Carbon Remover）。如果無機碳（IC，InorganicCarbon）的測量值增大 10 倍左右，或大於 TOC 測量值，建議使用無機碳去除器來提高 TOC 測量的穩定性和精確度。 [4][5]
如果第 1 階段電導率測試失敗，請按照 USP <645> 進行第 2 階段測試。
| 確定確認頻率
用已知標樣來挑戰儀器及方法，為每次檢測提供可信度。通過風險評估來確定測試的頻率，用 TOC 系統適用性標樣和電導率確認標樣來確認方法在分析儀上的標稱性能。使用達到接受標準的標樣，能夠確保對未知水樣的分析滿足藥品級生產用水的藥典要求。 [1][6]
藥典雖未規定確認的頻率，卻規定生產單位應定期用電導率確認標樣和系統適用性標樣來確認方法。應通過評估每個流程特有的風險和潛在影響來確定確認的頻率。風險管理要求明確定義和評估所有變量及其對流程的影響。必須考慮的因素包括標樣使用頻率、取樣時間、系統適用性或確認失敗的風險、不合規格（OOS，out-of-specification）結果的可能性、時間限制等。由於 USP <643> 和 <645> 並未規定頻率，因此各生產單位有責任自行製定穩健的工藝流程和程序來管理工藝特有的風險。重要的是要以實用且合理的頻率來使用電導率確認標樣和系統適用性標樣，同時還要滿足 USP <643> 和 <645> 的最低要求。
TOC 系統適用性標樣旨在確認分析儀在 500 ppb TOC 藥典上限的相對回收能力。系統適用性標樣確保分析儀能夠達到適用的 TOC 回收率，從而使未知水樣的分析結果不容置疑。電導率確認標樣旨在確認 M9 分析儀的電導率測量的準確性。以合理的頻率來運行電導率確認標樣，能夠確保未知水樣測量的準確性，同時又滿足藥典要求。
為了盡量減小標樣的差異，我們建議使用 Sievers 分析儀出品的標準品和样品瓶，以獲得濃度一致的、經過認證的標樣。表 1 中列出 Sievers 系統適用性標樣和電導率確認標樣的使用效果最佳。您如果使用表1中的標樣，就可以獲得 Sievers 分析儀的 OOS 調查支持。如果您的樣品、系統適用性或確認失敗，Sievers 分析儀的質量保證團隊會為您徹底調查和解決內部變化因素和現場儀器性能故障，並在故障分析報告中討論調查結果。
| 產品名稱 | 部件號 |
| 系統適用性標樣組合 | STD 31004 – 01 |
| 100 μS/cm HCl 電導率確認標樣 | STD 77050 – 01 |
| TOC 和電導率分析的雙用途 DUCT 樣品瓶 | HMI 77500 – 01 |
表 1：最佳操作的消耗品
最後，應確保分析儀的流路中始終有水。在用完最後一個標樣之後，請用去離子水或 MilliQ 水進行注射器沖洗，用水來沖洗並取代分析儀中殘留的樣品。
| 故障排除和設備維護
由於離線測量第 1 階段電導率的方法很敏感，而且可接受的濃度很低，許多用戶專用一台 Sievers M9 TOC 分析儀來離線測量 TOC 和電導率 [7]。如果用同一台 M9 分析儀來測量製藥用水和非製藥用水（即清潔驗證樣品），則要求進行額外的操作步驟來盡量減少切換兩種樣品時的交叉污染。這些額外步驟根據要分析的非製藥用水的類型而定。有關此類操作的注意事項，請參閱技術文件 UPW 07-10。[8] 請根據 Sievers 分析儀的操作和維護手冊來維護和確認分析儀，以達到儀器的最佳性能。
| 結論
採用正確的取樣技術、方法條件、以及合理的確認頻率，能夠確保 Sievers M9 分析儀的 TOC 和電導率測量結果的準確性。本文中概述的最佳操作，幫助您在準確測量 TOC 和電導率的同時，滿足藥典的要求。
參考文獻
[1] USP <645> Water Conductivity. Retrieved February 14, 2019 from
https://hmc.usp.org/sites/default/files/documents/HMC/GCs-Pdfs/c645.pdf
[2] Sievers Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity and TOC Lab Testing of Pharmaceutical Water (300 40030). Retrieved February 14, 2019 from
https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Application%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_40030_EN.pdf
[3] DUCT Vial Performance and Stability (300 00297). Retrieved February 14, 2019 from
https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Technical%20Bulletins_Cust/Americas/English/TBai_300_00297_EN.pdf
[4] Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC (300 00299). Retrieved February 14, 2019 from
https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Technical%20Bulletins_Cust/Americas/English/TBai_300_00299_EN.pdf
[5] Sievers Inorganic Carbon Remover (ICR) (300 00109). Retrieved February 14, 2019 from
https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Application%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_00109_EN.pdf
[6] USP <643> Total Organic Carbon. Retrieved July 25, 2019 from
https://hmc.usp.org/sites/default/files/documents/HMC/GCs-Pdfs/c643.pdf
[7] Low Level Linearity Conductivity Study on the Sievers M9 TOC Analyzer (300 00339). Retrieved February 14, 2019 from
https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Application%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_00339_EN.pdf
[8] UPW 07-10 Multiple Products Biological Contamination (800 19025) Retrieved February 14, 2019 from
https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Technical%20Bulletins_Cust/Americas/English/ai_UPW_07-10_EN.pdf
