【VEOLIA】線上清潔驗證:根據總有機碳、無機碳和電導率數據即時放行設備

 

概述

清潔驗證是現行藥品生產品質管理規範 (cGMP,Current Good Manufacturing Practices) 的重要組成部分,旨在確保藥品的純度、品質、療效。患者的安全始終是最重要的。多年來,法規始終要求對清潔過程進行驗證。然而許多廠商至今仍沿用傳統方法,即提取淋洗水和擦拭棉籤樣品,然後在實驗室分析總有機碳 (TOC) 和電導率,以達到法規要求。

傳統的清潔驗證方法雖然合規,卻十分耗時,錯誤機率大,資本設備利用率低。目前業界將線上清潔驗證視為更有效、更永續的清潔驗證和確認方法。

本文簡要介紹 Sievers 分析儀提供的解決方案,即使用 Sievers® M9 分析儀分析 TOC 和電導率,進行精準、清晰、嚴謹的清潔驗證和確認。

 

目前的挑戰

傳統上,清潔驗證和確認是透過手動取樣和實驗室分析來完成的,其工作流程在品質和效率方面有下列明顯缺點:

  • 取樣耗時,需要分析人員準備樣品容器、列印樣品標籤、提取樣品、將樣品送到實驗室進行分析、然後還需輸入和複查資料。棉籤擦拭技術也要求進行繁瑣的驗證和訓練工作,以獲得理想的回收率。
  • 在進行取樣和實驗室分析時,可能會損害樣品的安全性。在取樣的程序中,必須評估樣品污染的風險和樣品儲存的穩定性。
  • 實驗室流程常常延誤資料發布,增加設備停機時間。
  • 現場提取的一個樣品只代表一個時間點的清潔狀況,無法代表整個清潔週期的狀況。

 

過程分析技術

FDA 於 2004 年發布了「過程分析技術 (PAT,Process Analytical Technology)」指導 文件 1。文件包括非約束性建議,鼓勵 cGMP 廠商依照製程分析技術來理解製程、控製製程、持續證明設備的清潔驗證狀態。過程分析技術允許即時測量所需的品質特性。有了這些即時數據,就能掌握和證明清潔驗證的狀態,而無需進行人工取樣或實驗室分析。

製程分析技術根據品質特性的測量結果來評估清潔度,而非僅對預定的時間點進行測量。公司採用製程分析技術,能夠優化清潔驗證工藝,節省清潔的時間、用料和用水,減少設備停機時間和人為錯誤。製程分析技術同樣受 FDA 的嚴格監管,因此用來評估清潔度和放行設備的清潔製程系統必須經過充分驗證並符合規則標準,這一點至關重要。

 

比較分析儀和感測器

在選擇合適的線上技術時,必須清楚了解相關的應用和法規。為了充分發揮製程分析技術的即時放行設備的作用,必須使用經過驗證的儀器,儀器必須滿足合規性、方法驗證、資料安全等方面的要求。

大多數線上 TOC 分析儀都用電導率來測量碳含量。 Sievers TOC 分析儀 (例如:Sievers M9分析儀) 就是碳分析儀,用透氣膜將幹擾性化合物與 CO₂ 分離,以精確測量碳含量。此技術能夠確保測量的準確性和精確性。

感測器測量氧化前後的電導率。雖然許多 TOC 儀器都以某種方式測量氧化前後的電導率,但在感測器測量的結果電導率中,並沒有將幹擾性離子分離出去。 TOC 會造成電導率變化,但碳以外的其它物質也能造成電導率變化。如果樣本中含有乾擾性物質 (例如:在清潔過程中常見的干擾物),就會產生報數偏高或偏低的情況。 (見 圖 1)

 

圖 1:淋洗樣本中也可能含有原料藥、降解物、清潔劑、賦形劑,與有機碳分子鍵結的分子也容易被氧化

 

感測器不僅有錯報的風險,而且在校準、驗證、維護時,可能有不合規和效率低的問題。例如,在驗證線性和特異性時,就無法用 ICH Q2 (R1) 規則來驗證感測器方法,而在使用資料來釋放 cGMP 裝置時,驗證分析方法是關鍵環節。對於感測器來說,校準、驗證系統適用性、維護等過程很繁瑣,需要將文件資料甚至儀器送到廠商處理。而 Sievers M9 分析儀的維護、校準、系統適用性就可以自行完成,Sievers 分析儀提供當場驗證、維護、故障排除等現場支援。

Sievers M9 分析儀除了報告驗證的、準確的 TOC 數據之外,還同時測量無機碳和電導率。有了這三種品質特性數據,就能全面且清楚地了解清潔製程。

 

Sievers 的解決方案

有了總有機碳、無機碳、電導率這三種數據,就能全面掌握清潔製程。可以同時評估這三種品質特性,從而優化製程、排除故障、或調查不合格結果 (OOS,Out-of-Specification)。一旦在驗證資料中確定了各個品質特性的控制範圍,就能快速辨識並修正偏離製程控制範圍或規格的錯誤。也可以同時使用這些數據來調查故障根源,如 圖 2 所示。

 

圖 2:同時使用 TOC、無機碳、電導率,能夠改善不符合趨勢結果的監測,有助於調查故障根源

 

為了展示 M9 分析儀與原位清洗 (CIP,Clean-In-Place) 工作站的整合與通信,以實時進行在線分析和報告數據,位於科羅拉多州博爾德市的 Sievers 分析儀開發實驗室將 Sievers M9 便攜式 TOC 分析儀與原位清洗站整合在一起 (圖 3)。

實驗室模仿廠商普遍採用的清潔工藝,調整了流量、壓力、時間、清潔方法。最終方案依照廠商所面臨的複雜取樣過程,無論對於時間、體積、或壓力等限制,Sievers M9 分析儀都能與組件成功整合,自動進行加壓取樣或非加壓取樣。

還需注意,M9 便攜式分析儀與 M9 實驗室型分析儀採用相同的技術。當從實驗室分析轉向線上分析時,相同的 M9 技術能夠簡化方法轉移過程,無需再進行整套的方法驗證。

 

圖 3:整合了原位清洗工作站的 Sievers M9 便攜式 TOC 分析儀進行即時淋洗分析

 

減少污染

在分析樣品時,必須考慮樣品流路中的微生物污染風險,並採取措施降低此風險。 Sievers M9 分析儀能夠在不使用額外零件或製程的情況下降低樣品流路中微生物污染的風險。

在清潔循環之間,分析儀用氣動閥和乾淨的壓縮空氣來徹底乾燥樣品流路。取樣組件和 M9 的「整合線上取樣系統 (iOS,Integrated Online Sampler)」都能耐受 cGMP 製程常用的滅菌蒸氣、熱水、腐蝕性清潔劑等。當採用 Sievers M9 線上清潔驗證配置時,分析儀可以用乾淨的壓縮空氣吹乾樣品流路,使樣品流路保持清潔、乾燥,為下一次分析做好準備。這種線上清潔驗證的系統整合為管控和降低污染風險提供了自動化的解決方案。

 

驗證和數據可靠性

Sievers M9 與原位清洗系統整合的線上清潔驗證技術,為合規性達標提供了精準而有力的方法。 Sievers 驗證支援包第一和第二冊滿足儀器合規所需的全部要求,能夠確保測量數據的準確性,可以用來釋放關鍵性 cGMP 設備。

數據可靠性始終是 cGMP 廠商所關注的重要議題。配置了 DataGuard 軟體的 Sievers M9 TOC 分析儀滿足聯邦法規 21 CFR PART 11 以及資料可靠性準則的全部要求。具有可修改權限的各種使用者等級確保所有使用者都有正確的存取等級。審計追蹤能夠捕獲任何人在儀器上執行的任何操作活動,其中包括執行的時間和使用者資訊。資料、方法、稽核追蹤都是不能更改或刪除的。 DataGuard 允許以符合資料可靠性規則的方式來分析、儲存、傳輸即時資料。

 

總結

隨著生產需求不斷增加,越來越多的廠商採用流程分析技術來改善營運效率和精實生產流程。線上清潔驗證幫助廠商掌握製程、控制流程、管理風險、提升效率、最佳化生產,而這些都是實驗室監測所無法做到的。

Sievers M9 提供精確的、準確的、定量的、耐用的分析技術,能夠充分利用清潔驗證數據。這些經過驗證的精準分析數據,可以用來以符合數據可靠性規則的方式進行重要決策、即時放行設備、排除故障、優化清潔製程。

Sievers 分析儀為廠商的線上清潔驗證提供全方位的解決方案,其中包括提供儀器、驗證、合規支援、技術服務、不合格結果 (OOS,Out of Specification) 支援、提供標樣、安裝組件、應用支持等。

 

 

參考文獻
  1. Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. FDA, 2004, https://www.fda.gov/media/71012/download