由於複雜性提高及成本限制，越來越多的藥品生產商為其係統和製程配備自動化。例如：如果由於設備配置、產品或清潔劑的應用，需要複雜的清洗程序，則要求相對耐用的自動系統，以確保完全去除潛在的污染。就地清洗 (Clean-in-place，CIP) 和離線清洗 (Clean-out-place，COP) 系統比手動清洗，顯示出更高的可靠性和一致性，並為減少人為錯誤提供保證。雖然 CIP 系統自動化將導致資金成本的提高，但營運成本可顯著下降。除了日常系統功能，諸如為玻璃清洗機上樣或從控制點啟動系統運行，CIP 系統可應用到製程中的某些點，消除手動操作行為的風險。
本文提供一般指導，如何使用 Sievers® M500 線上 TOC 分析儀，監控經過自動 CIP 製程的最後注射用水 (WFI) 或純化水 (PW) 步驟。
自動 CIP 製程概述
一般來說，製藥製程設備、管道、接頭、玻璃器皿和備件的所有自動清洗順序遵循的製程流程，從最後的沖洗步驟抽取樣品，並按照經驗證的分析方法進行分析。此步驟通常包括 TOC、電導率和 pH。如果它們也需要通過公司的正規驗證過程的話，則其他試驗，如細菌內毒素或微生物限度，也會需要。在最後沖洗步驟之後，應對設備進行有記錄的目視觀察以確保設備是清潔的。從低成本且高效可靠的製程設備清洗，到提高產品品質，CIP 技術對於生產設備具有顯著的優勢。 CIP 系統可包括目前循環和再循環步驟，以便降低運轉和廢水成本¹。
純化水預漂洗和排放
純化水預沖洗和排放是生物或活性製藥成分 (API) 生產設備自動清洗製程的第一步驟。第一步驟主要去除設備表面上存在的大量污染物或微量物質。當與設備表面接觸之後，通常會將漂洗溶液送到排放口，而不是再循環，以防止 CIP 系統的污染。鑑於此階段的目的是去除設備表面的大量殘留和任何微量物質，在這個階段，取樣測定 TOC、pH 或電導率，沒有價值。
純化水清潔劑的清洗與排放
這個步驟，使用酸性或鹼性清洗劑清洗製程設備。此清洗步驟用於去除先前純化水 (PW) 預沖洗時沒有清除的物質。此步驟可能在製程設備表面及相關管路遺留微量的清潔劑殘留。在製程的這一點，如果存在清洗劑，電導率將急劇上升。然後透過停止 CIP 裝置的供應，並讓待清洗設備達到適當的操作規格，再次沖洗，然後排放。此步驟再循環，也並不少見。
純化水後漂洗排放
清潔劑清洗之後，使用 PW 來沖洗設備表面，去除清潔劑的微量殘留以及任何潛在的殘留產品或物質。沖洗溶液通常會送到排水口，而不進行再循環，以防止 CIP 系統的污染。 PW 漂洗液沖洗系統和設備之後，TOC 和電導率水準應較低。還是很少在本步驟之後測量 TOC、PH 或電導率，因為預計 PW 或 WFI 仍含有殘留的清潔劑和其他殘留產品。
注射用水沖洗、再循環、測量和排放
末段的 WFI 沖洗，包括泵送 WFI 到 CIP 沖洗槽及相關管道，然後到達設備末端。如果可行，該溶液通常會進行再循環以監控電導率和 TOC 水平。此工序的最後 WFI 步驟徹底沖洗用於生產環節的相關管道和設備。此步驟最適合監控 TOC 和電導率，二者都可以透過 Sievers M500 線上 TOC 分析儀進行測量。任何微量的清潔劑殘留將透過此分析儀的 TOC 和電導率測量進行指示。
為了釋放設備用於以後的製程，必須符合所有的驗證運轉參數，且 TOC 和電導率結果必須在公司規定的容許值或合格標準［即 TOC < 1 ppm (mg/L)，電導率 < 10 µs/cm］之下。
PAT 應用：用於清潔驗證² 的線上 TOC 分析
為減少與清潔驗證相關的停機時間，應用流程分析技術 (Process Analytical Technology，PAT) ³，各公司將 Sievers M500 在線 TOC 分析儀放置在 CIP 回流管道，監控清洗過程的最後步驟，以確保系統的清潔，並且即時放行設備。如何應用 Sievers M500 線上 TOC 分析儀獲得高品質水準及成本節約？
與其他清潔或沖洗週期相比，通常 WFI 沖洗循環非常快速，只持續很短的時間，取決於某些運作參數。同時，某些末段的漂洗循環連續地排放，直到達到一定水準的電導率或體積，因此急劇增大 WFI 水生產和廢水處理的成本。這些限制促使各公司在驗證的時段內對其末段 WFI 漂洗進行再循環，使得 TOC 分析儀可進行取樣，並向 PLC/SCADA 系統回饋資料。大多數 CIP 系統配備 CIP 供液和回流泵，只需要最小水量在整個系統提供正吸，從而為再循環和準備進行的適當分析 (例如：TOC、電導率、流量、pH、溫度) 提供機會。
自動化是線上 TOC 分析的另一個要素。在製藥業有眾所周知的案例，在其中可自訂 PLC 或 SCADA 控制命令，可從幾分鐘到幾個小時在任何位置保持再循環。有時藥品製造廠商會利用自動化程度連續地再循環，並在獲得一定程度的電導率、pH 或流量後進行維持，以便讓儀器進行適當的取樣。一旦樣品分析後，即可確認再循環步驟，及完成日後的步驟。更高的自動化已經內建在 Sievers M500 的設計中，並讓儀器與 PLC 或 SCADA 系統進行通訊。當 WFI 回流到 CIP 平台進行 TOC 和電導率測量時，TOC 分析儀開始分析。
圖 1. 安裝於線上清洗驗證製程的 Sievers M500 線上 TOC 分析儀
Sievers M500 分析儀置於待機模式，直到最後的 WFI 步驟，這時被啟動以監控水的狀態。在監測過程中，TOC 分析儀繼續與 PLC 或 SCADA 系統通訊，提供即時結果。在這一點上，TOC 和電導率分析在整個沖洗步驟中一直進行，直到系統排水前的適當時間。一旦進行測量且 TOC、電導率、流量或時間參數符合沖洗循環的要求，PLC 或 SCADA 系統然後指示 TOC 分析儀返回待機模式。當符合驗證的合格標準後，設備可釋放，並在設備的使用記錄中正確記載。
現在設備已經清洗並且核准使用，消除了樣品污染的機會以及由於「等待實驗室結果」狀態造成的設備停機。
鼓勵對清洗過程、清潔劑和合格限值全面了解，以確保不會出現由再循環步驟導致的產品或清潔劑殘留。⁴
並非所有的線上 TOC 分析儀均相同
雖然清潔驗證從實驗室 TOC 分析轉到線上 TOC 分析的概念不是革命性的，但直到不久前，實際用於實施該變化的可用 TOC 方法都特別難於實施而且很少成功。
即使某些 TOC 分析儀指示可直接測量 TOC 並通過了系統適用性⁵，但這些聲明與目前的實驗室 TOC 方法並沒有關聯性。此外，直接電導率或差示直接電導率 TOC 方法，當溶液電導率高時 (如：含氫氧化鈉、清潔劑、氯仿等)，容易受到干擾。由於專利的 Sievers 膜電導技術，Sievers M500 的線上 TOC 方法與清潔驗證中目前使用的實驗室方法一樣好用、可靠和準確。
參考文獻
就地清洗 (CIP) 指南，A Guide to Clean In Place (CIP).。 由 A & B Process Systems 提供的白皮書。 www.abprocess.com。
在 Sievers 清潔驗證支援包中提供線上 TOC 清潔驗證文件。關於此製程的更多資訊可至 www.sieversinstruments.com —產業—製藥—清潔驗證。
FDA，工業 PAT 指南 — 創新製藥開發、製造和品質保證的框架，Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance。
LeBlanc, Destin. 單獨使用沖洗樣本的更多內容：清潔驗證技術，清洗備忘錄 (2006 年 4 月)，More on Using Rinse Sampling Alone: Cleaning Validation Technologies, Cleaning Memo. (2006, April)。
Godec, Richard. 線上 TOC 表現的科學比較 (2006 年 1 月)，Science-Based On-Line TOC Performance Comparison. (2006, January)。
